“从随机筛选，虚拟筛选到计算机辅助全新设计”

　　
　　现代的先导化合物设计可以采用越来越多的计算机辅助设计方法。包括二维部分分子结构数据库检索，以官能团的三维空间配置为基础的三维数据库检索，以受体蛋白的立体结构为基础的分子对接，以及根据配体分子立体结构类似性为基础的计算方法。计算机辅助全新设计逐渐得到业界的关注。在这里以实际例子介绍了EAISFD（Tripos的从头设计模块EA-Inventor联合分子对接模块Surflex-Dock）在药物设计中的应用。

Qian, L.; Brian, M.; Karl, S.; Julian, S. Tagged Fragment Method for Evolutionary Structure-Based De Novo Lead Generation and Optimization. J.Med.Chem. 2007, 50(22), 5392-5402

第一作者简介：
Qian Liu, Ph.D.
Senior Research Scientist; Senior Applications Scientist,
Asia Pacific Rim, Tripos, Inc.
1699 South Hanley Rd. St.Louis, MO, 63144 USA

目的：
    基于受体结构寻找新的化合物骨架；2）基于受体结构对已知抑制剂进行结构优化。

结论：
    1、发明了一种新的基于结构的从头药物设计方法-EAISFD，优点主要有三个：
         （1）可以用于寻找新的分子骨架和进行先导化合物优化；
         （2）可以针对特定的受体位点进行设计；
         （3）通过设置打分函数参数，能以高通量的方式产生多样性的类药结构。
    2、影响EAISFD的主要因素
         （1）打分函数参数；
         （2）TF的放置位置。
    3、以p38 MAPK为靶标，各用一个具体的实例证明EAISFD寻找新骨架和进行先导优化的能力。
         （1）骨架寻找，重现现有八种抑制剂，并找到十种新的骨架；
         （2）先导优化，对已知抑制剂进行了优化，并找到五种新的骨架。

图1，EAISFD工作流程



图2，EAISFD除了重现已知的八种核心结构外，还设计出的十种新核心结构

图3，EAISFD对一个已知抑制剂进行了亚结构优化，设计出一系列类似物

图4，设计出的类似物（球棍状小分子）与原来的抑制剂（粉色线状小分子）具有非常相似的结合模式和很高的活性