二十多年的实践证明，作为先导优化的重要工具，CoMFA是一种应用非常广泛且非常成功的QSAR方法。然而CoMFA也有自己的局限，最大的局限在于要求每个输入的配体结构都要有一个代表性的3D结构，并且需要与数据库中的其它分子进行“适当”的叠合。通常认为实验测得的与受体结合的配体构象能产生最佳CoMFA叠合，如果没有配体-受体复合物晶体结构，研究者通常采用分子对接的方法产生配体结合构象。但是如果没有受体的三维结构，研究者必须从众多配体叠合模型中进行选择。整个过程可能要花费好几天的时间。

    一种对分子构象，以及构象在卡迪尔空间中的坐标都能产生完全客观和普遍的结构叠合的方法将会客服CoMFA方法的种种局限，在几分钟内产生可靠的QSAR模型—那就是Topomer CoMFA[1]方法。

“A Topomer is an invariant 3D representation of a molecular fragment, generated from its 2D topology by deterministic rules that produce absolute configuration, conformation, and orientation.”
                                                       —— R.J. Jilek & R.D. Cramer, JCICS 44, 1221-7 (2004)
    对于一个分子碎片，Topomer产生的过程可简述如下[2]：


1）在断开的化学键处加一个结构特异性”cap”，在上面所示的结构中，”x”及左侧部分为一个”cap”，用concord把右边的结构转变为三维结构。

2）与”cap”相连接的键（图中为x—1键）称为”root”。通过对整个模型进行方向调整，把root叠合到cartesian空间中一个固定的矢量上。

3）从与”root”连接的键（图中为1—2键）开始，按照一定的法则，依次把与每个键连接的最远的，最重要的（通常是最大的）未处理基团以及最大基团“右”边的次重大基团进行位置安放，这个过程包括脂肪族二面角的调整，“立体中心”的翻转，环“褶皱”的标准化等等。

4）碎片结构确定以后，去掉cap。

    Topomer CoMFA将一系列输入的结构在中心脂肪单键处把分子分成两个或多个碎片，同时把所有结构共有的核心碎片去掉，计算每个Topomer的立体场和静电场性质，然后进行PLS计算。

    2003年，Cramer[3]用Topomer CoMFA方法对一些具有可比性的（文献发表过的）数据进行了“半自动”的QSAR模型计算，Cramer把其他文献中的模型比做“手动”模型。对来源于文献的15个3D-QSAR模型（共847个分子结构）的分析计算都很成功，对133个结构的QSAR模型统计发现，平均q2为0.520（文献平均值为0.636），平均SDEP为0.688（文献平均值为0.553）。

    2007年， Gunther[4]等对最近报道的7篇文献中的10个QSAR模型用Topomer CoMFA方法进行了重现，10个模型共包括510个化合物，文献报道的平均最佳主成分数为4.2，q2为0.71，r2为0.92，SDEP为0.34；用Topomer CoMFA方法确定的最佳主成份数为4.4，q2为0.63，r2为0.86，SDEP为0.37。尽管略差于文献中的报道，但是每个模型的计算仅仅用几分钟的时间，大大提高了效率。

    并且由于Topomer CoMFA模型能对新化合物进行自动叠合，所以它可以做为筛选的工具进行筛选，筛选出来的化合物如果有足够的结构相似性可以自动应用碎片规则，就可以直接结合QSAR模型进行活性预测。

[1]TM,Tripos International, http://www.tripos.com
[2] Robert J. Jilek, Richard D. Cramer. J. Chem. Inf. Comput. Sci, 2004, 44, 1221-1227
[3] Richard D. Cramer, J.Med.Chem. 2003, 46, 374-388
[4]Gunther R. Stahl, Richard D. Cramer, Bernd Wendt. Tripos post, 2007